مقدمه
تومور مارکر را می توان به عنوان ملکولی در نظر گرفت که احتمال وجود سرطان را تعیین می کند و یا اطلاعاتی درباره احتمال و رفتار سرطان مثل متاستازي شدن و گسترش آن و احتمال عود و برگشت سرطان در اختیار ما قرار می دهد.
تومور مارکرها به دو کلاس اصلی اختصاصی بافت و اختصاصی سرطان تقسیم می شوند که کلاس اول مربوط به آن دسته از تومور مارکرها می شود که ردیابی آن ها نشان دهنده وجود تومور در بافت توموري بدن می باشد. آن ها همچنین می توانند در پیگیري درمان بیماران، میزان گسترش تومور و میزان پاسخ به درمان کاربرد داشته باشند. از این کلاس می توان به CEA، CA125 و9 -CA19 اشاره کرد. کلاس اختصاصی سرطان مربوط به آن دسته از تومور مارکرها می شود که ردیابی آن ها نشان دهنده وجود بافت توموري در بافت خاصی که تومور در آن گسترش یافته، می باشد. این دسته از تومور مارکرها احتمال دارد در شرایط غیر توموري نیز افزایش یابد. از این دست می توان بهbeta- globulin ، AFP، GCCو PSA اشاره نمود.
به طور کلی 5 نوع اصلی تومور مارکر وجود دارد:
1- آنزیم: ALP، PSA و …
2-رسپتور بافتی: PR،ER ،GCC و …
3-آنتی ژن: CEA، CA19-9 ،CA125 و …
4- انکوژن: Myc ،Ras و …
5-هورمون: HCG ،کلسیتونین و …
تاریخچه تومورمارکرها
اولین تومورمارکر مدرن که براي بررسی سرطان مورد استفاده قرار گرفت human chorunic gonadotropin (HCG) بود که براي تست بارداری استفاده می شد. میزان بالاي این مارکر در خون افراد ممکن است علامتی از سرطان هاي مربوط به جفت که gestational trophoblastic disease (GTD) نامیده می شوند، باشد. بعضی از انواع سرطان هاي رحم و بیضه که در آن سلول هاي تولید مثلی (germ cell) دچار سرطان می شوند باعث تولید این مارکر می گردند.
هدف از جستجو و تحقیق در زمینه تومورمارکرها رسیدن به نقطه اي است که روزي بتوان توسط یک تست خون به وجود سرطان پی برد و هر یک از انواع سرطان را توسط این تست شناسایی کرد. این تست ساده خون علاوه بر ردیابی سرطان در فازهاي اولیه می تواند از بروز میلیون ها مرگ در سال جلوگیري کند.
اولین موفقیت براي دستیابی به تست خون جهت شناسایی سرطان، در سال 1965 بود که cancer emberionic antigen (CEA) در خون افراد مبتلا به سرطان کولون شناسایی شد. تا اواخر سال 1970 چندین تست خون دیگر براي انواع مختلف سرطان شناسایی و کشف شد. از جمله مارکرCA19-9 براي سرطان کولون و پانکراس، 3-CA15 براي سرطان سینه و CA125 براي سرطان رحم بود. به دنبال آن مارکرهاي دیگری نیز شناسایی شد که به علت عدم مزیت نسبت به مارکرهاي کنونی مورد بررسی بیشتر قرار نگرفت.
مهم ترین و تنها مارکري که از گذشته تا کنون براي غربال استفاده شده است PSA)) prostate specific antigen است که از اوایل دهه 1990 به عنوان یک مارکر براي فازهاي اولیه سرطان پروستات مورد استفاده قرار گرفته است و به دو دلیل هنوز هم از این مارکر استفاده می شود. اول این که این مارکر فقط توسط سلول هاي پروستات ساخته می شود و شناسایی این مارکر در فرد نشان دهنده وجود مشکل در پروستات می باشد و دوم این که میزان این مارکر در شروع سرطان افزایش می یابد که می تواند به شناسایی سرطان پروستات در فازهاي اولیه کمک کند.
کاربردهاي تومور مارکرها
اکثر تومورمارکرها این پتانسیل را دارند که در موارد ذکر شده در زیر براي تشخیص و پیشگیري و حتی در بعضی موارد براي پیگیری سیر درمان مورد استفاده قرار گیرند. در این جا به بعضی از نقش و کاربردهاي تومور مارکرها می پردازیم:
غربالگري تومورهاي بدخیم در فاز اولیه:
علی رغم محدودیت ها و عدم اختصاصیت تومورمارکرها در بررسی تومورهاي بدخیم در فازهاي اولیه، چندین تومور مارکر در حال حاضر این پتانسیل را دارند که در تست هاي غربالگري مورد استفاده قرار گیرند. از جمله این موارد می توان به acid homovanellic و vanillylmandelic acid در غربالگري نوزادان مبتلا به نوروبلاستوما، AFP براي سرطان سلول هاي کبدي، CA125 براي سرطان رحم و PSA در سرطان پروستات، اشاره نمود.
کمک به تشخیص بافت اولیه سرطان:
یکی از موارد مهم تشخیص سرطان در مرحله متاستاز، شناسایی بافت اولیه توموري می باشد. به این دلیل که شناسایی بافت اولیه در بسیاري از سرطان ها براي مدیریت بیماری و درمان ضروري می باشد. در بعضی از موارد با وجود بررسی نتایج پاتولوژي، معاینه پزشکی، آنالیزهاي روتین خونی و سرمی و بررسی توسط اشعه x باز هم قادر به شناسایی بافت اولیه تومور نیستند. خوشبختانه در چنین شرایطی چندین تومور مارکر شناسایی شده اند که بررسی میزان آن ها در خون و سرم ممکن است به تشخیص بافت اولیه کمک کند.
تعیین پیش آگهی:
مارکرهاي آگهی دهنده فاکتورهایی هستند که احتمالاً پیامدهای یک سرطان یا وضعیت یک فرد بیمار را زمانی که درمان هایی را دریافت نمی کنند پیش بینی می کنند. همچنین مارکرهاي پیشگویانه فاکتورهایی هستند که پاسخ و یا حساسیت یک سرطان به روش درمانی را در طول درمان نشان می دهند.
مراقبت هاي پس از عمل جراحی:
یکی از کاربردهاي اصلی تومورمارکرها در حال حاضر تحت نظر داشتن و پیگیری بیماران بعد از عمل جراحی است. اهمیت این موضوع به این دلیل است که تشخیص به موقع متاستاز و برگشت بیماري بعد از عمل جراحی، شانس بهبودي و یا نتایج درمانی را بهبود می بخشد.
پیش بینی پاسخ به درمان:
مارکرهاي پیشگویانه به دلیل این که سرطان ها به لحاظ پاسخ به روش هاي درمانی با هم تفاوت دارند، در انکولوژي اهمیت زیادي دارند. در انواع سرطان ها بخش کوچکی از بیماران از روش هاي سیستمیک مخصوصی سود می برند. بنا بر این اگر قادر باشیم بیماران را به لحاظ پاسخ به درمان به طور صحیح انتخاب کنیم احتمالاً قادر خواهیم بود از روش هاي درمانی غیرضروري جلوگیري کرده و مفیدترین روش درمانی براي بیماران را به کار ببریم. داشتن مارکرهاي پیشگویانه دقیق در این زمینه می تواند به حفظ نتایج قابل اعتماد و صحیح بیانجامد. با این وجود فقط بخش کوچکی از مارکرهاي انکولوژیکی پیشگویانه قابل استفاده کلینیکی می باشد.
تکنیک هاي جدید اندازه گیري تومورمارکرها
روش هاي رایج براي اندازه گیری تومورمارکرها، تکنیک های الایزا و کمی لومینسانس براي مارکرهاي سرمی و تکنیک ایمونوهیستوشیمی براي مارکرهاي بافتی می باشد که توسط این تکنیک ها امروزه قادر به ردیابی یک و یا تعداد بیشتری مارکر به طور هم زمان هستیم. اما دو تکنیک جدید میکرواري بیان ژن و پروتئومیک این توانایی را دارند که به طور هم زمان صدها و یا هزاران مارکر را ردیابی کنند.
تومور مارکرهاي بالینی
در حال حاضر بیش از 60 نوع مختلف مارکر به عنوان تومورمارکر وجود دارد که توسط اتحادیه غذا و دارو تائید شده اند. بعضی از آن ها فقط براي اهداف تحقیقاتی می باشند ولی اکثراً براي موارد تشخیصی و غربالگري و یا بررسی سرطان به کار برده می شوند. در این جا به توضیح برخی تومور مارکرهاي بالینی که رواج بیشتري دارند و امروزه به عنوان تست هاي تشخیصی از آن ها در آزمایشگاها استفاده می شوند می پردازیم.
Alpha-fetoprotein(AFP)
گلیکوپروتئینی است که توسط جنین هاي تکامل یافته تولید می شود اما پس از تولد میزان آن در خون کاهش می یابد. این تست در ابتدا براي تشخیص یک سري ناهنجاري هایی که در طی تکامل جنین رخ می دهد، استفاده می شد. تست َّAFP برای تشخیص و بررسی سرطان بیضه تایید شده است. همچنین در 80% افراد مبتلا به کارسینومای سلول های کبدی این مارکر بالا می رود.
CA125
جنس این مارکر گلیکوپروتئین است که توسط سلول هاي اپیتلیومی در طی تکامل جنین بیان می شود. میزان بالاي این مارکر اکثراً در ارتباط با سرطان رحم می باشد، به طوري که در 75 درصد افراد مبتلا به سرطان رحم میزان این مارکر در سرم بالا می رود. علاوه بر سرطان رحم این مارکر براي بررسی سرطان هاي دیگر مثل بدخیمی هاي کبدي، سرطان ریه، سرطان سینه و سرطان کولون استفاده می شود.
Carcinoembryonic antigen (CEA)
جنس این مارکر نیز گلیکوپروتئین می باشد که توسط سلول هاي موکوسی نرمال بیان می شود و در آدنوکارسینوماها به ویژه سرطان کولورکتال افزایش می یابد. این تومورمارکر براي غربالگري بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال مناسب نمی باشد. نقش اصلی این مارکر بررسی میزان آن در سرم به دنبال دریافت یک درمان مناسب می باشد، تا عود بیماري بررسی شود. بررسی ها نشان می دهد که میزان این مارکر در افراد سیگاري و 5 درصد افراد سالم به طور نرمال بیان می شود.
Prostate–specific antigen(PSA)
گلیکوپروتئینی است که توسط سلول هاي اپیتلوم پروستات تولید می شود و میزان آن در مردان مبتلا به سرطان پروستات و سایر بیماري هاي مربوط به پروستات از حد نرمال بالاتر می رود. PSA به عنوان یک تست غربالگري براي کارسینوماي پروستات تائید شده است.
Human chorionic gonadotropin(HCG)
زیر واحد بتای این مارکر گلیکوپروتئینی در حالت نرمال توسط سلول هاي جفت بیان می شود و میزان بالاي این مارکر در حاملگی و سرطان هاي مربوط به سلول های زایا مشاهده شده است. HCGبه همراه AFPدر 85 درصد بیمارانی که تومورهاي مربوط به سلول هاي زایا دارند بالا می رود، اما میزان این مارکر فقط در 20 درصد بیمارانی که در stage I هستند بالا می رود. پس این مارکر براي تست غربالگري مناسب نمی باشد، زیرا در درصد کمی از بیماران که در مراحل ابتدایی به سر می برند، بالا می رود.
سرطان ها و تومور مارکرهاي رایج مرتبط با آن ها
سرطان سینه
امروزه تشخیص سرطان سینه توسط پارامترهاي رایج بیولوژیکی وضعیت غدد لنفاوي، سایز تومور، گرید تومور، میزان بدخیمی، سن و بیان ژن HER-2 انجام می گیرد. با وجود این پارامترها و اندازه گیري میزان بیان ژن HER-2 به عنوان تومور مارکر، به نظر می رسد این موارد برای تشخیص دقیق و انتخاب صحیح افرادي که باید روش درمانی رادیوتراپی را دریافت کنند کافی نمی باشد. امروزه تنها مارکري که براي بررسی روند درمانی استفاده می شود رسپتور استروژن و پروژسترون ER/PR می باشد که براي انتخاب بیمارانی که نیاز به دریافت روش هورمون درمانی دارند به کار می رود.
سرطان رحم
بر اساس مطالعات گوناگونی که تاکنون در زمینه شناخت تومور مارکرهاي سرطان رحم گرفته شده است، شناخته شده ترین و پرکاربردترین مارکر براي بررسی و تشخیص سرطان رحم CA125 می باشد که به عنوان یک تست برای بررسی روند چگونگی درمان در طی دوره درمانی و بعد از آن استفاده دارد. اما استفاده از این مارکر به علت این که میزان این مارکر در سرم بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و بیماري هاي کبدي نیز بالا می رود دچار محدودیت شده است. از اینرو استفاده از این تومور مارکر به همراه سایر روش هاي تشخیصی رایج در حال بررسی می باشد.
بنا بر آنچه گفته شد نیاز اساسی به تومور مارکرهاي حساس تر و اختصاصی تر در کنار CA125 براي تشخیص و بررسی روند درمان بیماران سرطان رحم وجود دارد. یکی از این مارکر های جدید B7-H4 است که در کنار CA125 برای ردیابی سرطان در مراحل اولیه مورد استفاده قرار می گیرد. ترکیب این دو مارکر در کنار هم از اختصاصیت بیشتري نسبت به یک مارکر به تنهایی برخوردار است.
سرطان معده
سرطان معده یکی از شایع ترین سرطان ها در جهان می باشد و بیومارکرهاي محدودي براي بررسی و پیش بینی پیشرفت این سرطان وجود دارد. CEA پرکاربردترین تومور مارکر برای تشخیص سرطان معده معرفی شده است. همچنین CA19-9 و CA72-4 نیز از دیگر مارکرهای آنتی ژنی است که برای ردیابی و بررسی سرطان معده مورد استفاده قرار می گیرد.
سرطان کولورکتال CRC
در سال هاي اخیر مارکرهاي گوناگونی براي تشخیص CRC مورد هدف قرار گرفته اند که این مارکرها را در سرم، خون و یا مدفوع می توان اندازه گرفت که رایج ترین آن ها مارکر سرمی CEAمی باشد.
قدیمی ترین و در عین حال پر استفاده ترین مارکر در بیماران CRC، CEA می باشد. استفاده از این مارکر در بیماران براي پیگیری بهبود افراد به دنبال برداشتن تومور اولیه می باشد. یکی دیگر از استفاده هاي اصلی این مارکر تشخیص زود هنگام برگشت و متاستاز مخصوصاً متاستاز به کبد می باشد. همچنین تست تشخیصی بررسی وجود خون در مدفوع پر استفاده ترین تست براي غربالگري CRC است.
مارکرهاي بافتی
در حالی که مارکرهاي سرمی به صورت اولیه براي بهبود و بقاي پس از عمل جراحی و مارکرهاي مدفوع بیشتر براي غربالگري استفاده می شود، مارکرهاي بافتی داراي ارزش تشخیص و پیش بینی بیماري و روند درمانی هستند.
تیمیدیلات سنتاز( Thymidylate synthetase(TS
این مارکر به صورت گسترده اي به عنوان یک مارکر بافتی براي تشخیص و پیش بینی درمان استفاده می شود.
گوانیلات سیکلاز Guanylate cyclase
بیان این گیرنده در مواردي که بافت کولون دچار ترانسفرمیشن و متاستاز می شود افزایش می یابد که این افزایش بیان در سایر متاستاز هاي تومورهاي خارج روده اي مشاهده نشده است. مقالات گوناگونی این گیرنده را به عنوان یک مارکر منحصر به فرد و اختصاصی براي بررسی حالت متاستاتیک و بررسی روند بهبود بیماران CRC بعد از عمل جراحی معرفی کرده اند. اسکات والدمن در طی تحقیقات و مطالعات خود در سال 2008 پس از تأیید این مارکر به عنوان یک مارکر تشخیصی براي CRC، از این مارکر براي طراحی کیت تشخیصی براي این سرطان در بیماران استفاده کرد.
ژن هاي متیله به عنوان تومور مارکرهاي جدید
ژن هایی که دچار این تغییر نابجا یعنی متیلاسیون می شوند احتمالاً این پتانسیل را دارند که به عنوان تومور مارکر استفاده شوند. در بسیاري از مطالعات پیشنهاد شده است اندازه گیري متیله شدن منطقه پروموتري ژن هاي خاص احتمال دارد در تشخیص زودرس سرطان، تعیین پیش آگهی و پیش بینی پاسخ به درمان مفید باشد.
در مجموع بر اساس مطالعات گوناگونی که تاکنون صورت گرفته است این طور می توان گفت که از ژن هاي متیله جهت شناسایی افراد پرخطر براي گسترش تومور می توان استفاده کرد. همچنین در فازهاي اولیه بیماري براي تشخیص به موقع سرطان بسیار کاربردي است. بنا براین به عنوان تومور مارکرهایی مناسب امروزه مورد توجه دانشمندان و محققین قرار گرفته اند.
دکتر امیری مجد- بیوشیمیست
